...第一种现代化疗药物——砷凡纳明(Salvarsan) | 化学空间 Chem...

来自 : cn.chem-station.com/化学杂记/cheml 发布时间：2021-03-24

化学疗法（chemotherapy），简称化疗，指用特殊的药物来治疗疾病，是目前治疗肿瘤及某些自身免疫性疾病的重要手段。作为一种全身性治疗手段，化疗不仅会杀伤肿瘤细胞，也可能将正常细胞和免疫细胞一同杀灭，因此化疗是一种“两害相权取其轻”的治疗手段。美国儿科病理学家西德尼•法伯（Sidney Farber）因发明使用叶酸拮抗剂治疗白血病的方法而被誉为“现代化学疗法之父”。早在法伯之前，德国细菌学和免疫学家保罗•埃尔利希（Paul Ehrlich）就曾涉足血液学、免疫学与化学治疗的研究并预测了自体免疫的存在，也是当之无愧的化学疗法的奠基者。1910年保罗·埃尔利希与日本助手秦佐八郎实验中发现了一种可用来治疗梅毒的有机砷化合物——砷凡纳明，它能够穿入人体特定部位杀死引起梅毒的螺旋体，成为在青霉素出现之前治疗梅毒的特效药，也是第一种现代化疗药物。

图 1 化学疗法的奠基人西德尼•法伯（左）和保罗·埃尔利希（右）

古老的无机砷化合物——砒霜

砷（Arsenic，元素符号为As）是一种非常重要的非金属元素，广泛分布在多种矿物中，通常与硫和其它金属元素共存。砷和它的化合物在合金和半导体器件制造领域有着重要用途，特别是三氧化二砷（As2O3）是最具商业价值的砷化合物及主要的砷化学起始物料，常用于合成农药、木材处理、除草剂和杀虫剂。恐怕大多数人对三氧化二砷这个名字仍感陌生，说到砒霜这种古老的毒药可谓人尽皆知。纯净的三氧化二砷无臭无味，外观为白色霜状粉末，故被称作砒霜，但古代由于技术上的限制，砒霜中常因混有大量的硫或硫化物而呈红色，故又称“鹤顶红”。需要指出的是，“银针试毒”是基于银容易与硫产生化学作用生成黑色的硫化银，因此银实际是检验出了砒霜中的硫并非砒霜本身，而如今技术进步生产出的纯三氧化二砷已经不再含有硫，因此“银针试毒”不再奏效。

图 2 纯净的三氧化二砷（左）和化疗药物Trisenox®

三氧化二砷由于不当使用成为臭名昭著的毒药，但它在医学领域的重要用途却不能因此被忽视。其中最知名的用途当属急性前骨髓性白血病（APML）的化疗药物Trisenox®，其主要成分即为三氧化二砷，稀释后作静脉注射，还可用于治疗一些对其他药物治疗无反应的白血病患者，因为三氧化二砷的巨大毒性，所以使用此药的风险非常高。三氧化二砷是砷的氧化物代表，与另两种名为雌黄（三硫化二砷）和雄黄（四硫化四砷）的硫化物共同成为最古老且最为广泛使用的无机砷化合物。

“以毒攻毒”的有机砷化合物

有机砷化合物是指含有碳-砷键的化合物，通常具有剧毒。虽然无机砷化物的应用历史悠久，但有机砷化合物同样年代久远，在历史上也有着突出的作用。最早的有机砷化合物可以追溯到1760年出现的有着难闻气味的四甲二砷（Cacodyl），有时它也被冠以“最早合成的金属有机化合物”之名。然而，最知名的有机砷化合物并非四甲二砷，而是拥有“梅毒克星”之名的第一种现代化疗药物砷凡纳明（Salvarsan）。砷凡纳明，又称胂凡纳明、洒尔佛散或606，它的出现源于保罗•埃尔利希对于寻找抗生素的不懈努力。

梅毒是一种细菌型的性传染病，其确切来源尚存在争议，主要通过性行为传播，也可由母亲在怀孕或分娩时传染给胎儿，导致先天性梅毒。梅毒一直严重危害着人类健康，在早期更被视为一种传染力强且无法治愈的致命性疾病，许多名人和历史人物据传也因梅毒丧命。1905年，德国科学家埃里克•霍夫曼（Erich Hoffmann）和弗里兹•萧丁（Fritz Schaudinn）率先确定螺旋菌菌种的梅毒螺旋体是梅毒病原体，为梅毒的治疗指明了方向。

图 3 四甲二砷和砷凡纳明的结构

砷凡纳明的发现最初源于保罗•埃尔利希对于“魔弹（magic bullet）”的研究，所谓“魔弹”就是某种药物像神奇的子弹一样，能够准确杀死病原体但不影响正常细胞。基于这种理念，保罗•埃尔利希猜测通过筛选众多化合物可以发现对人体没有伤害的抗生素，于是他的研究小组着手从剧毒药品对氨基苯胂酸的衍生物中寻找这样的药物。1907年，研究小组中的德国化学家Alfred Bertheim首次合成砷凡纳明，两年后来自日本的实验助手秦佐八郎在试验几百种刚刚合成的有机砷化合物时发现其具有抗梅毒活性。需要指出的是，这一研究首次以团队合作的方式系统性地修饰某种先导化合物来提高其生物活性，开创现代药物化学研究之先河。砷凡纳明最初发现时叫做606，因为它是当时第六组候选药物中的第六个。后来德国三大化学工业公司之一的赫希斯特（Hoechst AG）以商品名“洒尔佛散”将其推向市场。

新砷凡纳明及其结构

砷凡纳明是第一种有机抗梅毒药物，疗效比之前的无机汞化合物大有提高。然而，当时药物剂型为黄色结晶状易潮解粉末，在空气中极不稳定，这使得给药方式变得极为复杂。而药物的不当处理和使用也导致出现皮疹、肝脏损伤、生命危险和肢体损伤等严重副作用。后来，保罗•埃尔利希的实验室又研发了另一种溶解性更好，更容易制备，但疗效稍逊的有机砷化合物914号，并在1912年以商品名“新洒尔佛散（Neosalvarsan）”推向市场。尽管如此，新洒尔佛散仍然伴随恶心、呕吐等轻微副作用，并且需要密封贮藏在充满氮气的药瓶里以防氧化。直到1940s青霉素诞生之前，它一直都是治疗梅毒唯一有效的药物。

图 4 新砷凡纳明的早期错误结构和砷凡纳明的准确结构

尽管砷凡纳明早在20世纪初就被合成出来并用于梅毒治疗，但其结构直到近一个世纪后才被真正确定，人们一直以为砷凡纳明的分子结构中有砷砷双键（图3），类似于偶氮苯中的氮氮双键，毕竟氮和砷处于元素周期表的同一主族，性质上应当具有足够的相似性。直到2005年，新西兰怀卡托大学研究人员Brian K. Nicholson等全面质谱分析表明砷凡纳明只有砷砷单键，并没有砷砷双键，而且其实际组成应该是环状三聚体和五聚体的混合物。同样，新砷凡纳明的结构也是含有大小不同的环与砷砷单键。

保罗•埃尔利希凭借免疫学上的杰出贡献，1908年与俄国学者梅契尼科夫共同获诺贝尔生理学或医学奖。随后，与他共同发现砷凡纳明的秦佐八郎被三度提名诺贝尔奖，但最终未能如愿获奖。尽管荣誉等身，但砷凡纳明的副作用被刻意夸大，他也被冠以“骗子”、“奸商”等诋毁称号，因此承受着巨大的精神打击，一度患上心理疾病，身体健康也受到极大影响。1914年保罗•埃尔利希遭受了一次轻微中风被迫停止了科研工作开始休养。次年8月，保罗•埃尔利希又一次中风后与世长辞，享年61岁。

图 5 保罗•埃尔利与秦佐八郎合照及纪念保罗•埃尔利的纸币

保罗•埃尔利的探索为人类开创了治疗疾病的新思路——化学疗法。现如今，化学药物治疗已经成为了人类攻克疾病常用的方法。回头来看，砷凡纳明的发展虽然荣辱参半，但它仍然值得作为今天科学家研发药物的借鉴。《泰晤士报》评论说，“他打开了通往未知之门。在他辞世之际，整个世界都在缅怀他的恩惠。”

[1] Williams, K. J. The introduction of ‘chemotherapy’using arsphenamine–the first magic bullet.  Journal of the Royal Society of Medicine 102.8 (2009): 343-348. DOI: 10.1258/jrsm.2009.09k036

[2] Gibaud, Stéphane, and Gérard Jaouen. Arsenic-based drugs: from Fowler’s solution to modern anticancer chemotherapy. Medicinal Organometallic Chemistry. Springer, Berlin, Heidelberg, 2010. 1-20. DOI: 1007/978-3-642-13185-1_1

[3] Lloyd, Nicholas C., et al. The composition of Ehrlich s salvarsan: resolution of a century-old  debate. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 941-944. DOI: 10.1002/anie.200461471

[4] 维基百科：https://en.wikipedia.org/wiki/Arsphenamine